近日，我校伟德首页官网關新剛教授課題組在中科院一區TOP期刊《Nano Research》（影響因子：10.269）上發表題為“Engineering SIRPα cellular membrane-based nanovesicles for combination immunotherapy ”研究型論文，論文第一作者為聯合培養碩士研究生王明月，關新剛教授為該論文第一通訊作者，台州學院為該論文的第一通訊單位。
癌症免疫療法是通過激活機體自身免疫系統對抗癌症的新型治療方法。近年來以PD-1及PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑(ICIs)成為全世界最受矚目的癌症治療藥物。已獲批上市的ICIs已被單獨或聯合用于臨床十餘種癌症治療，實質性的改善了患者生存期。然而，現有ICIs的單藥響應率低、免疫不良相關事件及腫瘤耐藥等問題限制了其臨床進一步應用。開發基于新靶點的高效ICIs藥物成為當前抗腫瘤研究的熱點前沿。
信号調節蛋白α (signal-regulatory protein α, SIRPα)是在巨噬細胞、樹突細胞及中性粒細胞等髓系細胞上表達的吞噬信号檢查點。正常細胞表面表達CD47 分子與巨噬細胞表面的SIRPα結合後釋放 “don’t eat me”的信号， 從而保護其不受免疫系統攻擊。腫瘤細胞通過表面高表達CD47配體分子并與與巨噬細胞上SIRPα受體結合，阻止巨噬細胞對腫瘤的吞噬，逃避免疫系統識别與攻擊。目前已有CD47 抗體、SIRPα抗體、SIRP-Fc蛋白等多種吞噬檢查點抑制劑已進入癌症臨床 I/II 期試驗。
圖1 SIRPα細胞膜囊泡納米藥物多途徑激活抗腫瘤免疫反應機理示意圖.
本研究設計制備了一種表達SIRPα受體的細胞膜納米囊泡用于特異性地阻斷CD47-SIRPα信号軸，促進巨噬細胞吞噬腫瘤，促進M2型巨噬細胞向M1極化，激活抗腫瘤免疫反應。另外，考慮到腫瘤通過低表達（或不表達）腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen, TAA）逃避免疫監視，本研究利用SIRPα細胞膜囊泡内腔擔載了一種DNA甲基化酶抑制劑澤布拉林(Zebularine, Zeb)，通過Zeb增強黑色素瘤特異性抗原（CD146和TRP1）表達，促進免疫系統對腫瘤的識别；利用細胞膜囊泡上SIRPα受體與腫瘤細胞CD47配體結合，阻斷腫瘤細胞與巨噬細胞間的“don’t eat me”信号，促進腫瘤抗原的加工遞呈；通過極化的M1型巨噬細胞釋放促炎因子，多途徑激活機體抗腫瘤免疫應答，改善癌症治療效果。本研究為基于吞噬檢查點的ICIs藥物研發提供了重要的數據支撐。
本研究由台州學院、中國科學院長春應用化學研究所和浙江大學合作完成，研究工作得到了台州學院、國家自然科學基金等課題資助。
論文鍊接：https://doi.org/10.1007/s12274-023-5397-4
